2. Förderperiode
Robert Goetze beendete 2011 sein Studium der Humanmedizin an der Georg-August-Universität Göttingen und war zunächst am Klinikum Gotha klinisch tätig. Seit 2015 ist er als Arzt in Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie und wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie tätig.
Sein wissenschaftliches Interesse gilt der translationalen Grundlagenforschung gastrointestinaler Tumore. Sein spezieller Fokus liegt in der molekularen Charakterisierung des Mikroenvironments im Rahmen der Karzinogenese des Kolon- und Pankreaskarzinoms sowie der Entwicklung neuer Therapieansätze zur Überwindung der Chemoresistenz. Neben einer primär zellulären Resistenz von Tumorzellen auf Chemotherapeutika spielen auch eine veränderte Zusammensetzung und Aktivierung des stromalen Mikro-environment eine zentrale Rolle in der unzureichenden Wirksamkeit zytotoxischer Substanzen. Diesbezüglich werden neue in vitro und in vivo Modelle zur translationalen Hypothesengenerierung und präklinischen Therapieevaluation getestet. Mechanistisch liegt der Fokus der experimentellen Arbeiten auf der Bedeutung reaktiv-oxidativer Stressradikale (ROS), die möglicherweise entscheidend für die Wirksamkeit herkömmlicher und neuer Chemotherapien verantwortlich sind. ROS für sich werden unter anderem durch den antioxidativen Transkriptionsfaktor Nrf2 und dem korrespondierenden Supressorprotein Keap1 reguliert. Die detaillierte mechanistische Aufschlüsselung sowie Identifikation beteiligter Faktoren dieses Signalweges bildet die Grundlage zur Etablierung neuer therapeutischer Behandlungskonzepte im Sinne einer „targeted therapy“.
Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen die Mechanismen und Relevanz einer Platin- basierten Chemotherapie beim Kolon- und Pankreaskarzinom sowohl in vitro in Abhängigkeit vom ROS-Level sowie in vivo anhand verschiedener genetischer und orthotoper Mausmodelle charakterisiert werden. Für dieses Projekt bestehen Kooperationen mit David Tuveson (Cold Spring Harbor, NY, USA), Professor auf dem Gebiet der experimentellen Pankreaskarzinogenese sowie mit Philipp Ströbel, Direktor des Instituts für Pathologie der Universitätsmedizin Göttingen sowie Steve Johnsen (Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen), Professor für Translationale Krebsforschung.
Manuel Guhlich beendete 2013 sein Studium an der Georg-August-Universität Göttingen und ist seit 2013 als wissenschaftlicher Mitarbeiter und Assistenzarzt in der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universitätsmedizin Göttingen tätig. Er befindet sich in der Weiterbildung zum Facharzt für Strahlentherapie.
Sein wissenschaftliches Interesse gilt dem TGFβ-Signalweg. Dieser Signalweg ist einerseits im gesunden Normalgewebe aktiv, kann andererseits aber auch bei Krebserkrankungen von großer Bedeutsamkeit sein. Untersuchungen zeigten, dass der TGFβ-Signalweg bei der Entstehung, der Ausbreitung und schließlich der Metastasierung von Tumorerkrankungen eine tragende Rolle spielen kann. Dabei scheint einer der wichtigsten Faktoren eine Blockade der körpereigenen Abwehrzellen zu sein.
Im Rahmen des Projektes sollen bestimmte Zellen des Immunsystems (T-Lymphozyten, Zellen der körpereigenen Abwehr) genetisch so modifiziert werden, dass als Reaktion auf Bestrahlung über eine Reihe von Zwischenschritten eine Blockade des TGFβ-Signalwegs erreicht wird. Neben der Blockade sollen die Immunzellen durch die Bestrahlung auch zum Wachstum angeregt werden. Die genetisch modifizierten Zellen sollen dann in einem Mausmodell mithilfe weiterer Zellen des Immunsystems direkt an das Krebsgeschwulst gebracht werden. Im weiteren Verlauf des Projektes wird dann geprüft werden, ob eine - durch Bestrahlung vermittelte - Blockade des Signalwegs eine verstärkte Aktivität des Immunsystems (und damit einem besseren Therapieansprechen der Krebserkrankung) zur Folge hat.
Als externer Kooperationspartner konnte der international ausgewiesene Experte für Immunologie, Philipp Beckhove (Translationale Immunologie des deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg, Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie) gewonnen werden. Darüber hinaus bestehen Kooperationen innerhalb der Universitätsmedizin Göttingen mit der Abteilung für Klinische Pharmakologie (Jürgen Brockmöller), der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie (Michael Ghadimi) sowie dem Institut der Molekularen Onkologie (Matthias Dobbelstein).
Oliver Hahn beendete 2014 sein Studium der Humanmedizin an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau und befindet sich seit September 2014 in der Weiterbildung zum Facharzt für Urologie an der Klinik für Urologie der Universitätsmedizin Göttingen.
Sein wissenschaftlicher Schwerpunkt befasst sich mit epigenetischen Regulationsmechanismen der Karzinogenese und den Möglichkeiten, diese zielgerichtet für neue Therapieansätze zu nutzen.
Der Schwerpunkt der Forschungsarbeit liegt hierbei auf Mutationen des SWI/SNF-Komplexes. Dieser Komplex spielt eine entscheidende Rolle in der Regulation der Chromatinmodifikation, die für die posttranslationelle Regulation der Kanzerogenese essentiell ist. Die einzelnen Komponenten des Komplexes sind Tumorsuppressorgene, welche im Zuge der Kanzerogenese der o.g. Tumoren inaktiviert werden. Die Wiederherstellung der Funktionalität dieser Gene ist bislang schwierig. Eine Möglichkeit hierzu stellen sog. synthetisch-letale Interaktionen dar (beispielsweise die Inhibition von EZH2 bei ARID1A mutierten Karzinomzelllinien).
Im Rahmen des Else-Kröner-Fresenius-Forschungskollegs wird das Ansprechen der o.g. Tumorentitäten für die zielgerichtete Inhibition solcher Interaktionen untersucht. Ziel des Projektes ist es, die Ansprechbarkeit anhand der gewählten Modelle mit unterschiedlichen Mutationsmustern in Verbindung zu bringen und nach Möglichkeit eine Sensibilisierung der Entitäten für bereits erhältliche Therapeutika zu erlangen.
Das Projekt wird in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Steven A. Johnsen (Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie) durchgeführt.
Anne Kauffels studierte Humanmedizin an der Universität des Saarlandes (Homburg) und der Universidad de La Laguna (Teneriffa). Nach der Approbation 2010 begann sie ihre ärztliche Tätigkeit in der Klinik für Allgemeine, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie der Universitätsklinik des Saarlandes (Homburg). Im Juli 2013 erfolgte der Wechsel an die Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie der Universitätsmedizin Göttingen im Rahmen der Weiterbildung zur Fachärztin für Viszeralchirurgie.
Ihr wissenschaftliches Interesse gilt der Behandlung von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome. Bei bis zu 50% aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen werden bei Erstdiagnose oder im Verlauf Lebermetastasen diagnostiziert. Nur ein Viertel der Patienten kann zum Zeitpunkt der Diagnose einer primären (und kurativen) chirurgischen Therapie zugeführt werden, der Großteil der Patienten erhält jedoch eine systemische Chemotherapie. Auf Grund der toxischen Nebenwirkungen oder eines Progresses unter der laufenden Therapie ist das Weiterführen der systemischen Behandlung oft limitiert und das 5-Jahres-Überleben liegt trotz in den letzten Jahren verbesserter Therapiestrategien weiter bei unter 20%.
Im Rahmen des Projektes soll der Einfluss der hepato-arteriellen Infusion verschiedener Kombinationen an Chemotherapeutika und/oder Embolisate auf die Größe kolorektaler Lebermetastasen im Tiermodell der Ratte untersucht werden. In Abhängigkeit von den Ergebnissen ist langfristig die Initiierung einer klinischen Studie zur Behandlung irresektabler kolorektaler Lebermetastasen geplant. Das Ziel ist in Zukunft die lokale Tumorkontrolle bei diesen Patienten zu verbessern und unter Beibehaltung der Lebensqualität den Krankheitsverlauf zu chronifizieren. Die Durchführung des Projektes wird in Göttingen in Kooperation mit dem Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin (AG Fr. Prof. Alves) erfolgen.
Vivek Venkataramani beendete 2008 sein Studium der Humanmedizin an der Universität Göttingen. Nach erfolgreichem Abschluss seiner medizinischen Dissertation bei Prof. Thomas Bayer (Division Molekulare Psychiatrie, UMG), in der er erstmals den molekularen Link zwischen Alzheimer und Krebs charakterisierte begann er 2011 seine Tätigkeit als wissenschaftliche Mitarbeiter und Assistenzarzt in der Klinik für Hämatologie und medizinischen Onkologie bei Prof. Lorenz Trümper. Er befindet sich derzeit in der Weiterbildung zur Facharzt für Hämatologie und Onkologie.
Sein wissenschaftliches Interesse gilt der Fortführung seiner initialen Forschungsarbeiten, in der die biologische Funktion und Pharmakomodulation des Alzheimer Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) nachgewiesen wurde. In enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Gerald Wulf (Klink für Hämatologie und medizinische Onkologie) und der Arbeitsgruppe von Prof. Phillip Ströbel (Abteilung Pathologie) konnte nun gezeigt werden, dass APP in den verschiedensten Tumorentitäten überexprimiert vorliegt.
Untersucht wurden, neben Leukämien und dem Prostatakarzinom, gezielt auch gastrointestinale Tumorentitäten, wie z.B. das Pankreaskarzinom und das Kolonkarzinom. Im Kontrast zur Alzheimer-Pathogenese (wo aus dem APP neurotoxische Aß-peptide generiert werden) wird in malignen Tumoren jedoch das APP prädominant über die a-Sekretase prozessiert und dabei der Neuron-schützende Faktor sAPPa freigesetzt. Die genaue Funktion im Krebs ist jedoch noch unklar, weshalb ein intensiver Forschungsbedarf besteht die molekularen Grundlagen des APP aufzuklären und diese neue Therapiemöglichkeit für Krebs in bereits existierende einzuarbeiten.
Im Rahmen des Else Kröner-Forschungskollegs soll evaluiert werden, ob APP über seine Eisen-regulierende Rolle einen Einfluss auf das Redox-Gleichgewicht im Tumor hat. Im Gegensatz zu normalen Zellen haben Tumore einen deutlich erhöhten Stoffwechsel, der zu oxidativem Stress führt. APP scheint Tumore effektiv vor den schädigenden Folgen des oxidativen Stresses zu schützen. Damit wird vermutet, dass maligne entartete Zellen in eine „Abhängigkeit“ von dieser Schutzfunktion kommen. APP stellt daher eine neue attraktive Zielstruktur für die Behandlung von verschiedenem Tumorformen dar. In Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Xuejun Jiang (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York; https://www.mskcc.org/research-areas/labs/xuejun-jiang) sollen diese neue Rolle von APP und mögliche zusätzliche regulative Prozesse weiter erforscht werden.
Elisabeth Hessmann hat nach dem Abschluss ihres Medizinstudiums an der Philipps-Universität in Marburg im Sommer 2012 eine rein wissenschaftliche Laufbahn eingeschlagen und war von 2012-2014 zunächst in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. med. Volker Ellenrieder als Wissenschaftliche Mitarbeiterin tätig. Seit Juli 2014 etabliert Elisabeth Hessmann in der Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen ihren eigenen Forschungsschwerpunkt.
Ihr wissenschaftliches Interesse gilt transkriptionellen und insbesondere Chromatin-assoziierten Mechanismen in der Entstehung, Progression und Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms.
Im Zentrum aktueller Projekte steht die Histonmethyltransferase Enhancer of Zeste Homologue 2 (EZH2), die im Pankreaskarzinom zahlreiche onkogene Prozesse reguliert. Im Rahmen des Else-Kröner-Fresenius-Forschungskollegs soll das therapeutische Potential der EZH2-Inhibition im Pankreaskarzinom untersucht werden. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf der funktionellen und mechanistischen Charakterisierung molekularer Abhängigkeiten zwischen der Inaktivierung von EZH2 und genetischen oder epigenetischen Alterationen weiterer Chromatin-assoziierter Proteine. Ziel dieses translationalen Forschungsvorhabens ist es, mithilfe der Identifizierung synthetisch-letaler Interaktionen im Kontext der EZH2-Inhibition molekulare Subtypen des Pankreaskarzinoms zu charakterisieren, bei denen die Blockade der EZH2-Methyltransferaseaktivität eine vielversprechende neue therapeutische Strategie darstellen kann.
Frank Kramer schloss sein Studiums der Informatik an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen ab und promovierte 2014 in Bioinformatik an der Georg-August-Universität Göttingen. Er arbeitet als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Medzinische Statistik der Universitätsmedizin Göttingen und baut dort derzeit seine Nachwuchsgruppe "Integration von Signalwegsdaten in der Systemmedizin" auf. Dies geschieht im Rahmen der selbst-eingeworbenen Projekte "MultiPath - Ein generisches mehr-lagiges Modell für die Integration von Vorwissen aus unterschiedlichen Typen von Signalwegen" (BMBF Nachwuchsgruppe) und "MyPathSem - Eine Daten-Integrationsplattform für die Generierung von Patienten-spezifischen Signalwegen für individualisierte Behandlungsentscheidungen in klinischen Anwendungen" (BMBF Verbundprojekt - Teilprojektleitung, Co-Koordinator).
Das wissenschaftliche Interesse von Frank Kramer gilt der Integration und Modellierung von Signalwegs-Daten für die klinische Forschung sowie der bioinformatischen Analyse von Omics-Daten. Hierzu hat er einerseits seine Dissertation und Erstautorschaften zur Integration von Vorwissen über Signalwegsdaten verfasst und andererseits in verschiedenen Kooperationen Analysen von Daten zum kolorektalen Karzinom und Mamma-Ca vorgenommen. Eine detailliertere Auflistung der Interessen und Publikationen sind zu finden unter: http://www.ams.med.uni-goettingen.de/kramer-en.shtml
Im Rahmen des Projektes, das Frank Kramer als Kollegiat des Else-Kröner-Freseniuskollegs umsetzten wird, soll bei Patienten mit kolorektalem Karzinom die mRNA-Expression von Genen in bekannten Signalwegen zur Stratifizierung bezüglich der Krankheitsprogression benutzt werden. Dadurch ergeben sich die Ziele der Identifikation von relevanten Signalwegen, eine Gewichtung bzw. einem Score zur Klassifizierung neuer Patienten anhand deren Signalwegs-Expression sowie eine retroperspektivische Betrachtung der ermittelten Scores.
Kirsten Reuter-Jessen studierte von 2002 bis 2007 Biotechnologie und Neurowissenschaften an der Hochschule Mannheim und der Universität Göttingen. Ihre Promotionsarbeit, die sich unter anderem mit der Entwicklung von Gentherapieansätzen beschäftigt, wurde mit Stipendien des Landes Niedersachsen und des Boehringer Ingelheim Fonds unterstützt. Seit 2015 ist sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Pathologie der Universitätsmedizin Göttingen tätig und übernimmt die wissenschaftliche Leitungsfunktion der Molekularpathologie.
Ihr wissenschaftliches Interesse gilt der Förderung von massiver Parallelsequenzierung und dem Potential das sich aus der deutlich erhöhten Abdeckung verschiedenartiger Biomarker für den klinischen Alltag ergibt. Hierzu führt das Institut für Pathologie derzeit die Anwendung der Parallelsequenzierung bei Adenokarzinomen der Lunge durch. Im Bereich des Kolorektalen Karzinoms soll das Spektrum der funktionell charakterisierten Biomarker erweitert werden, die routinemäßig Verwendung finden, um auch hier die Stärken der Parallelsequenzierung zukünftig nutzten zu können.
Im Rahmen des Else Kröner Forschungskollegs soll die Prävalenz von FGFR1 und VEGFA Amplifikationen und von Mutationen in mTOR, als auch die Korrelation von Genotyp zu Phänotyp analysiert werden. Im Fokus des Projektes stehen dabei Patienten mit metastasierten CRC ohne bekannte Veränderung in den klassischen Onkogenen. Diese könnten von Therapeutika profitieren, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind bzw. sich in früher klinischer Prüfung befinden.
Ramona Schulz-Heddergott beendete 2003 ihr Biologiestudium an der Universität Göttingen mit anschliessender externer Dissertation in der Abteilung Neuroanatomie/UMG zum Dr. rer. nat. Danach folgte ein Auslandsaufenthalt in Oxford mit der anschließenden Rückkehr nach Göttingen. Seit 2009 ist sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Molekularen Onkologie tätig. Innerhalb dieser Zeit erwarb Sie ein langjähriges Forschungsstipendium, mit dem sie in der Lage ist, eine Nachwuchsgruppe aufzubauen.
Während der Dissertation galt ihr wissenschaftliches Interesse den zellulären und molekularen Grundlagen des neuralen Zelltods während der Gehirnentwicklung. In Oxford forschte sie weiter an Entwicklungsprozessen, hier aber während der frühen embryonalen Herzentwicklung. Danach folgte der Sprung in die Onkologie, wo sie nun ihr Forschungsfeld gefunden hat. Dabei untersucht sie die tumorfördernde Wirkung von HSP90 Klienten wie mutiertes p53 oder MIF (macrophage migration inhibitory factor). In Tumoren werden HSP90 Klienten stabilisiert und verstärken so das Wachstum von Tumoren, indem sie Apoptosewege blockieren und die Proliferation fördern. Frau Schulz‘ Arbeiten mit verschiedenen tumortragenden Mausmodellen zeigen u.a., dass eine pharmakologische Inhibierung von HSP90 durch HSP90 Inhibitoren, das Wachstum von Brusttumoren und Darmtumoren durch die Degradation von HSP90 Klienten hemmt. Diese HSP90 Inhibitoren bilden eine Klasse vielversprechender Krebsmedikamente, die zurzeit intensiv in klinischen Studien evaluiert wird.
Im Rahmen des Projekts soll an molekularen Ansätzen zur HSP90-vermittelten Darmkrebstherapie gearbeitet werden. Dabei wird ein murines Darmkrebsmodell verwendet, dass die humane Situation sehr gut wiederspiegelt, indem es distale Dickdarmtumore bildet, die invasiv sind. Dieses Modell kann projektübergreifend für die Testung verschiedenster Krebsmedikamente bzw. Kombinationen angewendet werden, um die Effektivität neuer Therapieansätze präklinisch zu untersuchen. Dabei wird großen Wert auf die Zusammenarbeit mit Klinikern gelegt, um die translationale Forschung voran zu bringen.