Gastroenterologie
PI: Professor Dr. med. Volker Ellenrieder, Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie der Universitätsmedizin Göttingen
Im Mittelpunkt dieses translationalen Projektes stehen die onkogenen Histon-Methyltransferasen Ezh2 und G9a, die zentrale Regulatoren der lokalen Chromatinstruktur in Tumorzellen darstellen. In kombinierten in vitro und in vivo Ansätzen einschließlich genetisch modifizierter Mausmodelle sollen die Expression, Regulation und Funktion dieser Methyltransferasen in zentralen Aspekten der Tumorprogression untersucht werden. In Vorarbeiten konnten wir bereits zeigen, dass eine Induktion und Phosphorylierung von Ezh2 an Serin-21 den funktionellen „Switch“ vom Repressor zum transkriptionellen Aktivator und Induktor von Stemness und Chemoresistenz in Tumoren stimuliert. Die zugrundeliegenden Mechanismen der Ezh2 induzierten Genexpression sind unklar und sollen im Rahmen dieses Projektes charakterisiert werden.
Von besonderem Interesse ist dabei die Rolle der onkogenen Transkriptionsfaktoren NFATc1 und STAT3 als Rekrutierungsfaktoren für G9a und p-Ser21-Ezh2 in Tumorzellen mit „Stemness“-Signaturen. Ein weiterer Schwerpunkt dieses Projektes wird die Validierung des therapeutischen Potenzials einer spezifischen Inaktivierung dieser nukleären Komplexe (z. B. durch genetische oder pharmakologische G9a/Ezh2-Methyltransferasen-Hemmung) in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms sein.
Methodenspektrum:
- alle „state-of the Art“ Techniken zur Untersuchung transkriptioneller Mechanismen wie z. B. site-directed Mutagenese, RT-PCR, Immunoblot, Reportergen Assays und Chromatin Immunoprezipitationen
- genomweite Expressionsanalysen und zahlreiche funktionelle Assays zur Bestimmung der Chemoresistenz sowie
- umfangreiche experimentelle Arbeiten an transgenen Mausmodellen einschließlich Geno- und Phänotypisierung
Publikationen:
Baumgart et al. Inflammation induced NFATc1-STAT3 transcription complex promotes pancreatic cancer initiation by KrasG12D", Cancer Discovery, in press
Singh SK, Ellenrieder V. Senescence in pancreatic carcinogenesis: from signalling to chromatin remodelling and epigenetics. Gut. 2013 Sep;62(9):1364-72.
Artal-Martinez de Narvajas A et al. Epigenetic regulation of autophagy by the methyltransferase G9a. Mol Cell Biol. 2013 Oct;33(20):3983-93. d